Leber先天性黑朦（LCA）是一种早发的会导致视功能严重损害的遗传性视网膜疾病。多数患儿在出生时或出生不久即有严重的视力丧失，可伴有眼球震颤、瞳孔反射迟钝、畏光或夜盲等表现，通常6个月左右内发病，家长发现患儿眼球震颤、不能注视及斜视而到医院就诊，而在LCA有效治疗广泛开展之前，很多患儿在孩童时期就已经成为法定盲人。
基因治疗可将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷及异常基因引起的疾病，达到治疗目的，这给LCA患者的治疗带来了希望。一方面眼睛是基因治疗较为理想的器官，药物容易进入不同和特定的眼组织；另一方面，随着全球“首个”基因治疗药物luxturna相继获得美国FDA、欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗特定突变的色素性视网膜炎和LCA，基因治疗有望得到更为广泛的应用。
目前有27个基因与LCA相关，中国LCA患者常见的致病基因包括中心体蛋白290（CEP290）、鸟苷酸环化酶2D（GUCY2D）等。近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项具有开创性价值的研究结果，表明EDIT-101治疗LCA是安全的方式，初步疗效结果证实基因编辑治疗视网膜疾病是具有潜力的重要方向。
截图来源：NEJM
这是一项1/2期、开放标签、单次剂量递增研究，纳入年龄在3岁及以上IVS26纯合或复合杂合突变引起的CEP290相关遗传性视网膜变性患者14例，所有患者均接受相关治疗，即视力最差的眼（治疗眼）视网膜下注射EDIT-101。其中，12例成人患者（年龄17~63岁）分别接受低剂量（2例）、中等剂量（5例）或高剂量（5例）的EDIT-101；2例儿童患者（年龄9岁和14岁）接受中等剂量的EDIT-101。
研究主要结局为治疗安全性，包括不良事件和剂量限制性毒性。结果显示，未记录到与治疗相关或剂量限制性毒性的眼部严重不良事件。多数不良事件为轻中度，且干预后均好转。
关键次要疗效结局为最佳矫正视力较基线变化情况、视网膜敏感度、视觉相关移动性、视觉相关生活质量4个评估项：
-
最佳矫正视力：早期糖尿病视网膜病变治疗研究（ETDRS）视力表检查最佳矫正视力（BCVA），计算时换算为最小分辨角对数视力（LogMAR），若LogMAR较基线变化至少0.3 log10，则认为该变化具有临床意义（数值越低，视力越好）。基线时，研究眼LogMAR为2.4 log10。干预后，4例（29%）患者最佳矫正视力达到具有临床意义的改善，或可识别图表上的物体和字母。
-
视网膜敏感度：使用暗适应全视野刺激阈值，测试视网膜对蓝光、红光和白色光的敏感度（数值越低，表示视网膜对光敏感性越好）。
-
Ora-VNC移动性测试分数：分数越高，视觉相关移动性越好。
-
视觉相关生活质量评分：使用眼科研究所视功能问卷调查25项（NEI VFQ-25）或儿童视觉功能问卷进行评估（分数越高，视觉功能越好）。干预后，6例（43%）患者报告视力相关生活质量有所改善。
此外，6例（43%）患者在两个及以上评估结果方面有所改善；11例（79%）患者4个评估结果中至少有一个有所改善。
“这项研究表明，CRISPR基于基因编辑具有治疗遗传性视网膜变性的巨大潜力”，该研究通讯作者之一，来自俄勒冈健康与科学大学的Mark Pennesi教授表示：“对于临床医生而言，没有什么比听到患者说自己病情好转更令人感到兴奋的了”。
参考资料
[1] Pierce EA, Aleman TS, Jayasundera KT, et al. Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration. N Engl J Med. 2024 May 6. doi: 10.1056/NEJMoa2309915. Epub ahead of print. PMID: 38709228.
[2] OHSU scientist: Results show CRISPR can treat inherited retinal disease, support further research. Participants of pioneering CRISPR gene editing trial see vision improve.https://www.eurekalert.org/news-releases/1043367
[3]中国眼遗传病诊疗小组, 中国眼科遗传联盟. Leber先天黑矇诊疗的中国专家共识(2023) [J] . 中华实验眼科杂志, 2023, 41(9) : 833-842. DOI: 10.3760/cma.j.cn115989-20230523-00188.
[4]中华医学会眼科学分会眼底病学组, 中国医师协会眼科医师分会眼底病专业委员会. 中国遗传性视网膜疾病基因治疗手术安全性管理和视功能评价指标设定专家共识 [J] . 中华眼底病杂志, 2022, 38(8) : 636-642. DOI: 10.3760/cma.j.cn511434-20220808-00442.
[5]刘楚乔， 张鹏， 付莉莉， 等. 遗传性视网膜疾病基因治疗的研究进展.中国医药工业杂志.2023， 54（10）：1403-1410 https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.001