【协和医学杂志】以发热伴中性粒细胞升高性胸腔积液为主要表现的成人斯蒂尔病一例
时间：2025-09-07 12:09:34 来源 网络 作者：网络
1 病例资料
患者男性，23岁，因“发热1月余，肌痛17 d，胸痛12 d”于2024年2月22日收住北京协和医院感染内科。
2024年1月19日，患者无明显诱因出现发热，最高体温（Tmax）40 ℃，每日1～2个热峰，伴咽痛，自服布洛芬退热治疗后体温可降至正常。
1月22日，患者体温正常，但咽痛明显，就诊当地社区医院。查血常规：白细胞（WBC）计数9.27×109/L，超敏C反应蛋白（hs-CRP）＞5 mg/L，甲流、乙流核酸筛查（-），予莫西沙星注射液静脉输注，0.4 g/次，1次/d，连续2 d→继续莫西沙星口服，0.4 g/次，1次/d，连续6 d，后咽痛缓解。
1月29日，患者受凉后再次发热，Tmax＞39 ℃，当地医院予阿奇霉素、红霉素抗感染治疗（具体不详），体温渐降至正常。
2月5日，患者出现持续发热，Tmax＞40 ℃，伴咽痛、周身多发关节及肌肉酸痛，无关节、肌肉红肿或皮温升高。
2月6日，患者就诊当地医院，查红细胞沉降率（ESR）37 mm/h，hs-CRP 16.68 mg/L，呼吸道病毒核酸筛查（-），抗核抗体（ANA）（-）；先后予头孢曲松及美罗培南静脉输注行抗感染治疗，症状未见好转。
2月9日，患者于当地住院治疗。查血常规：WBC计数23.5×109/L，中性粒细胞（NEUT）计数21.75×109/L，hs-CRP 74.60 mg/L；类风湿因子（RF）、抗链球菌溶血素O均正常。尿常规（-）。血培养（-）。腹部及泌尿系超声未见明显异常。超声心动图提示二尖瓣和三尖瓣轻度关闭不全，左心室射血分数（LVEF）57%。胸部CT可见双肺多发索条及斑片状高密度影、双侧胸腔积液及胸膜增厚。头颅及腹部CT平扫未见明确异常。予莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南联合替加环素静脉输注抗感染治疗各1 d，仍有发热。
2月10日，患者呼吸时开始出现前胸部疼痛不适。
2月12日，患者就诊于北京协和医院急诊科。查血常规：WBC 计数24.05×109/L，NEUT 计数22.24×109/L，血红蛋白（HGB）123 g/L，血小板（PLT）287×109/L；外周血细胞涂片：中性分叶核粒细胞胞浆内中毒颗粒；hsCRP 293.84 mg/L，降钙素原（PCT）1.00 μg/L，ESR 84 mm/h，白细胞介素（IL）-6 15.9 ng/L，血清铁蛋白（SF）3879 μg/L；免疫球蛋白基本正常；RF、ANA谱、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）谱均（-）；嗜肺军团菌抗体、细小病毒B19抗体均（-）；EB病毒DNA（EBV-DNA）、巨细胞病毒DNA（CMV-DNA）均＜400 cp/mL；结核分枝杆菌Xpert（痰）、血结核感染特异性T细胞检测（T-SPOT.TB）均（-）；血清β-D-葡聚糖试验（β-D-glucan test，G试验）、半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）均（-）；血培养需氧+厌氧各1套均（-）；血宏基因组学二代测序（mNGS）DNA（-）。超声心动图示：LVEF 57%，微量心包积液。胸部CT平扫示：双肺多发淡片索条影，双侧胸腔积液，双肺下叶膨胀不全（图1）。
图1 患者胸部CT示双肺淡片索条影，双侧胸腔积液（2024-02-15）
A.肺窗；B.纵膈窗
2月12日，患者先后静脉输注厄他培南1 g/次，1次/d，连续3 d→美罗培南1 g/次，1次/8 h，连续2 d→哌拉西林/他唑巴坦4.5 g/次，1次/8 h+莫西沙星0.4 g/次，1次/d，用药1 d，患者仍间断高热，Tmax 39.7 ℃，畏寒、寒战显著。2月18日，因实验室回报布鲁氏菌血清凝集试验（SAT）（+）（定性试验），将抗感染方案调整为头孢曲松静脉输注（2 g/次，1次/d） +左氧氟沙星静脉输注（0.5 g/次，1次/d） +米诺环素口服（100 mg/次，1次/12 h）。
2月20日和21日，分别行右侧及左侧胸腔穿刺术，引流出橘红色混浊胸水，胸水（右）常规示细胞总数52 145×106/L，WBC计数20 084×106/L，NEUT百分比92.6%，黎氏试验(+)；生化：总蛋白36 g/L，白蛋白21 g/L，腺苷脱氨酶14.0 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）1626 U/L，糖4.5 mmol/L。双侧胸水送检抗酸染色、结核分枝杆菌Xpert、细菌及真菌涂片培养、mNGS-DNA均（-）。穿刺后患者胸痛显著缓解，但发热及炎症指标较前无明显改善。同时，发现肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶最高342 U/L，胆红素正常，予保肝治疗后肝酶有所改善，为行进一步诊治，收患者住院。
病程中患者精神、食欲欠佳，小便正常，大便近日偏稀。体重下降，具体不详。既往史：2007年上呼吸道感染后出现心肌炎，保守治疗后好转，平素活动耐量可。发病前2个月曾于家中处理冻羊肉，否认皮肤外伤史。入院查体：体温40.3 ℃，心率121次/min，呼吸频率21次/min，血压135/84 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），SpO2 94%；浅表淋巴结未及明显肿大，双肺呼吸音粗，下肺呼吸音较弱，双肺可闻及散在湿啰音及左侧微弱胸膜摩擦音。心脏、腹部均（-）；脊柱无畸形、无压痛，四肢关节活动自如，四肢肌力正常。
患者入院后，暂继续头孢曲松+左氧氟沙星＋米诺环素（用法及用量同上）抗感染治疗。此患者症状符合经典不明原因发热（FUO）诊断，病程后期出现双侧胸腔积液。感染方面：患者胸腔积液双侧对称，WBC 计数明显升高，以NEUT为主，多次胸腔积液病原筛查、培养均阴性，与典型化脓性胸腔积液特点不符。病程中虽SAT阳性，但患者无确切流行病学接触史，病原学筛查无相关提示；且布鲁氏菌病极少出现胸腔积液，少量报道显示其胸腔积液以单核细胞性炎症为主，故目前布鲁氏菌感染不能解释此患者病情。
肿瘤方面：患者为青年男性，影像学未见实体肿瘤表现；尽管WBC计数明显升高，但多次检测外周血细胞形态未见病态或肿瘤改变，浅表淋巴结无肿大，暂无肿瘤证据，类白血病表现可能性大。患者无明确感染证据而出现持续高炎症状态，SF进行性升高，入院后予氢化可的松静脉输注，100 mg/次，1次/12 h→1次/8 h→甲泼尼龙40 mg/次，1次/12 h，控制炎症，患者一般情况稍改善，胸痛及肌痛明显缓解，但发热症状仍有反复。
进一步完善SAT滴度试验1:50（+），且多次需氧及厌氧血培养均为阴性。骨髓穿刺+活检检查未见明确病态造血或恶性表现。完善正电子发射断层显像/计算机体层成像（PET/CT）检查：双肺多发淡片索条影，代谢不高；双侧胸膜局部增厚；脾脏及全身中央骨髓弥漫不均匀代谢增高，考虑长期发热致反应性增生可能，其余部位未见明确代谢异常增高病灶。考虑感染及肿瘤性疾病证据不足。住院期间，患者逐渐出现与发热平行的充血性皮疹，以前胸为主，无明显瘙痒疼痛。考虑该患者以发热起病，存在高炎症状态，WBC计数及SF显著升高且合并肝损伤，病程后期出现与发热明确相关的皮疹，充分除外感染及肿瘤性疾病后，考虑成人斯蒂尔病（AOSD）可能性大。
2月26日，复查双侧胸腔彩超，示无明显胸腔积液，予拔除双侧胸腔引流管。
2月29日，停用所有抗生素，继续甲泼尼龙静脉输注抗炎治疗，40 mg/次，1次/12 h，肌肉酸痛较前缓解，但每日晚间输注甲泼尼龙前仍出现发热，Tmax 38.5 ℃。风湿免疫科会诊，考虑到患者应用甲泼尼龙抗炎治疗2周仍不能控制病情，此时需联合免疫抑制剂治疗，且考虑患者合并肝损伤，于3月13日开始加用环孢素口服，100 mg/次，2次/d，以抑制免疫反应。患者体温逐渐稳定，但炎症指标反复波动，病情控制不理想，与患者沟通后同意应用生物制剂。
3月27日，停用环孢素并静脉输注托珠单抗480 mg抗炎治疗，患者体温持续稳定，炎症指标逐渐下降。
3月29日，将激素改为泼尼松口服，60 mg/次，1次/d，继续静脉输注托珠单抗480 mg/次，每月1次。
4月15日，激素开始逐渐减量，每周减5 mg，减量至30 mg/d后暂时维持。
随访至2024年5月22日，患者体温正常，胸腔积液无复发，血常规WBC计数及炎症指标hs-CRP、ESR、SF均维持正常；后续拟在患者病情持续稳定情况下，将激素逐渐减量至小剂量维持或停药，可逐渐延长托珠单抗的给药时间间隔，直至停药。同时，可加用改善病情抗风湿药物（DMARDs）如甲氨蝶呤维持治疗。
2 讨论
患者为青年男性，急性起病，主要表现为发热伴胸腔积液，胸水细胞数明显升高且以NEUT为主，炎症指标明显升高，血、胸水的多种病原学及影像学检查均未见病原体及感染灶，多种抗生素治疗无效，PET/CT充分排除感染和肿瘤。根据Yamaguchi标准[1]：排除其他疾病后，符合5条标准（至少符合2条主要标准），可诊断为AOSD，其主要标准包括发热（体温≥39 ℃）并持续1周以上、关节痛持续2周以上、典型皮疹、WBC计数≥10×109/L且NEUT百分比＞80%；次要标准包括咽炎或咽痛、淋巴结和/或脾肿大、肝功能异常、RF和ANA阴性。该患者符合2条主要标准和3条次要标准，考虑AOSD诊断。
胸腔积液作为临床常见疾病，其形成机制复杂，病因多达50余种[2]。胸水的分布和变化特征、性状及化验结果可为临床提供重要诊断线索。渗出性胸腔积液的病因多见于肺炎旁胸腔积液/脓胸、结核、肿瘤，漏出性胸腔积液病因多见于充血性心力衰竭、肝硬化、低蛋白血症[3]。根据Light标准[4]，该患者胸腔积液符合渗出液。我国报道的渗出性胸腔积液多为感染导致[5-6]。该患者急性起病，发热伴胸腔积液，积液为渗出性且以NEUT为主，诊断思路上首先考虑细菌感染可能。但胸水为双侧对称出现，反复传统培养及高敏mNGS[7]均未发现病原体，多种抗生素治疗无效，不支持感染性胸腔积液诊断。随着患者高炎症状态的持续和特征性皮疹的出现，AOSD的可能性逐渐清晰，并最终得以证实。
AOSD是一种病因不明的全身性、自身炎症性疾病，全球发病率约（0.16～0.4）/10万[8]，多表现为发热、皮疹、关节炎或关节痛、咽痛、肝脾及淋巴结肿大、NEUT及炎症指标增高等[9]。尽管NEUT增多是AOSD的普遍特征，但以发热伴渗出性胸腔积液起病的AOSD患者，经常被认为是感染性胸腔积液，在诊治初期给临床造成很大困扰[10-11]。
据报道，8%～53% 的AOSD患者可出现胸膜炎[12-17]，虽然报道中AOSD患者胸腔积液通常以渗出液为主[11,18-21]，但鲜有关于AOSD胸腔积液细胞学类型的研究或病例报道。该患者胸腔积液为常规细胞学特点，增加了临床医生对化脓性胸腔积液的鉴别经验。治疗方面，我国AOSD诊疗规范指出，非甾体抗炎药和激素为一线用药，但仅65%的患者可改善症状，对于激素治疗效果不佳或减量后复发的患者，可尽早应用DMARDs[8]。
生物制剂的临床应用给难治性AOSD患者带来了希望[22-24]，本例患者应用激素联合托珠单抗治疗后病情逐渐稳定，既往报道也证实托珠单抗有利于控制AOSD患者病情、降低炎症指标及减少激素用量[24-25]。尽管目前我国托珠单抗的适应证无AOSD，但国内已有共识提出，对激素反应不良的难治性AOSD患者可使用托珠单抗治疗[26]。
此病例的诊治过程充分展示了医生在临床诊疗过程中如何一步步排除感染性疾病，最终明确诊断，具有一定的借鉴意义。本例患者的治疗经过给临床带来了启示：感染是引起炎症指标升高的重要因素，但不是绝对因素。临床中遇到此类患者，医生应细致观察病情特点，充分筛查评估，合理作出推断。
注：本文发表已征得患者知情同意。
参考文献
［1］Yamaguchi M，Ohta A，Tsunematsu T，et al. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease［J］. J Rheumatol，1992，19(3): 424-430.
［2］Ferreiro L，Toubes M E，San José M E，et al. Advances in pleural effusion diagnostics［J］. Expert Rev Respir Med，2020，14(1): 51-66.
［3］Feller-Kopman D，Light R. Pleural disease［J］. N Engl J Med，2018，378(8): 740-751.
［4］Light R W，Macgregor M I，Luchsinger P C，et al. Pleural effusions: the diagnostic separation of transudates and exudates［J］. Ann Intern Med，1972，77(4): 507-513.
［5］余瑜曼，王悦虹. 胸膜腔感染的病原学特征及诊治进展［J］. 中华临床感染病杂志，2020，13(3): 234-240.
［6］吴迪，刘盛国，杨凯，等. 胸腔积液的病因分布及临床特点［J］. 广东医学，2020，41(14): 1459-1463.
［7］Miao Q，Ma Y Y，Wang Q Q，et al. Microbiological diagnostic performance of metagenomic next-generation sequencing when applied to clinical practice［J］. Clin Infect Dis，2018，67(S2): S231-S240.
［8］朱小霞，李芹，王悦，等. 成人斯蒂尔病诊疗规范［J］. 中华内科杂志，2022，61(4): 370-376.
［9］Hu Q Y，Zeng T，Sun C Y，et al. Clinical features and current treatments of adult-onset Still's disease: a multicentre survey of 517 patients in China［J］. Clin Exp Rheumatol，2019，37(6，Suppl 121): 52-57.
［10］Borg J，Camilleri M L，Cassar P J. Adult-onset Still's disease in a 73-year-old Maltese man［J］. BMJ Case Rep，2020，13(8): e234752.
［11］Anis A，Chan K H. An unusual presentation of adult-onset Still's disease in a patient with recurrent pleural and pericardial effusions［J］. Am J Med Sci，2021，361(5): 655-658.
［12］Cheema G S，Quismorio F P，Jr. Pulmonary involvement in adult-onset Still's disease［J］. Curr Opin Pulm Med，1999，5(5): 305-309.
［13］Uppal S S，Al-Mutairi M，Hayat S，et al. Ten years of clinical experience with adult onset Still's disease: is the outcome improving?［J］. Clin Rheumatol，2007，26(7): 1055-1060.
［14］Giacomelli R，Ruscitti P，Shoenfeld Y. A comprehensive review on adult onset Still's disease［J］. J Autoimmun，2018，93: 24-36.
［15］Gerfaud-Valentin M，Jamilloux Y，Iwaz J，et al. Adult-onset Still's disease［J］. Autoimmun Rev，2014，13(7): 708-722.
［16］Maruyama A，Kokuzawa A，Yamauchi Y，et al. Clinical features of elderly-onset Adult-onset Still's disease［J］. Mod Rheumatol，2021，31(4): 862-868.
［17］Zeng T，Zou Y Q，Wu M F，et al. Clinical features and prognosis of adult-onset Still's disease: 61 cases from China［J］. J Rheumatol，2009，36(5): 1026-1031.
［18］Pouchot J，Sampalis J S，Beaudet F，et al. Adult Still's disease: manifestations，disease course，and outcome in 62 patients［J］. Medicine (Baltimore)，1991，70(2): 118-136.
［19］Mattiuzzo M，Del Forno M，Branca B，et al. Bilateral empyema caused by adult-onset Still's disease［J］. Respiration，2001，68(1): 88-90.
［20］Ikeue T，Fukuhara A，Watanabe S，et al. A case of severe adult-onset Still's disease presenting with pleuropericarditis［J］. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi，2006，44(5): 389-393.
［21］Sobhrakhshankhah E，Zamani F，Behnam B，et al. Atypical presentation of adult-onset Still's disease［J］. Middle East J Dig Dis，2023，15(2): 133-135.
［22］沈敏，曾小峰. 成人Still病:风湿免疫科医生的新视角［J］. 中华医学杂志，2021，101(25): 1949-1952.
［23］赵梦珠，沈敏. 成人Still病发病机制及治疗新进展［J］. 中华全科医师杂志，2018，17(10): 830-834.
［24］廖晓玲，雷玲，赵铖. 生物制剂在成人斯蒂尔病的应用进展［J］. 中华风湿病学杂志，2019，23(10): 703-707.
［25］武新峰，史晓飞，马新，等. 托珠单抗治疗10例难治性成人斯蒂尔病临床观察［J］. 国际医药卫生导报，2019，25(21): 3569-3572.
［26］中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专业委员会. 托珠单抗治疗风湿性疾病超说明书用药中国专家共识［J］. 中华医学杂志，2024，104(25): 2308-2322.
