【协和医学杂志】多发性骨髓瘤合并乳腺髓外浆细胞瘤1例并文献复习

时间：2025-09-07 12:09:53   来源 网络   作者：网络

病例简介

患者女性，58岁，因“持续性发热11 d”于2023年4月6日入住北京协和医院血液内科病房。

查血常规示正细胞、正色素性贫血合并白细胞计数减少；血清蛋白电泳（SPEP）检测示M蛋白比例40.2%，γ球蛋白比例42.1%；血液β2-微球蛋白（β2-MG）6.4 mg/L；血清游离轻链分析（FLC）：sFLC-λ 345.0 mg/L，sFLC-κ 7.0 mg/L，sFLC-κ/λ比值0.020。免疫球蛋白定量IgG 54.23 g/L。骨髓细胞形态学检查示骨髓瘤细胞占比30.5%，荧光原位杂交（FISH）检测示t(14;16)异常核型。

根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）》^[1]诊断标准，该患者被确诊为多发性骨髓瘤（MM）（IgG λ型，Durie-Salmon分期Ⅲ期A组，ISS分期Ⅲ期，R-ISS分期Ⅲ期），启动硼替佐米（Bortezomib）+地塞米松（Dexamethasone）+来那度胺（Lenalidomide）（VRD方案）化疗。

患者确诊MM 1个月后，自行乳房触诊，发现右乳一大小约1.5 cm×1.5 cm肿物。于2023年5月24日至乳腺外科门诊就诊，专科查体发现右乳外上象限一直径约2.0 cm×1.5 cm结节，边界欠清，活动度差，双侧乳房对称，未见皮肤静脉曲张，未见橘皮样改变及酒窝征，挤压双侧乳头，未见乳头溢液及分泌物，双腋下及锁骨上窝未触及肿大的淋巴结。否认乳腺癌家族史。正电子发射断层显像/计算机体层成像（PET/CT）示右乳头上方可见大小约1.5 cm×1.5 cm 结节，放射性摄取增高，最大标准化摄取值（SUV max）为 5.1。

因具有恶性肿瘤病史，故患者要求手术活检切除右乳肿物。2023年7月4日，患者收住乳腺外科病房。术前对乳腺肿物进行影像学评估，乳腺钼靶（图1A、1B）、彩色多普勒超声（图1C、1D）及核磁共振（图1E、1F）检查均提示BI-RADS 4C高度可疑的恶性病变。

图1 患者乳腺肿物影像学检查结果（2023-05-24）

A.乳腺钼靶头尾位（CC）示右乳外上象限等密度肿块，大小约2.4 cm×2.2 cm，双乳散在点状钙化，BI-RADS 4C类；B.乳腺钼靶内外斜位（MLO）示相同病变；C、 D.乳腺超声示右乳11点钟方向距乳头6 cm处低回声肿块，大小约1.9 cm×2.0 cm×1.6 cm，形态不规则，边缘成角，周围伴高回声晕，内部回声呈片状及无回声区，彩色多普勒血流成像（CDFI）示实性成分内高速高阻穿支血流信号，BI-RADS 4C类；E.磁共振T1加权像；F.磁共振T1加权像联合横断面增强图像示右乳内上象限肿块样强化，BI-RADS 4C类

2023年7月5日，予患者择期行乳腺肿物切除活检术，石蜡病理结果回报浆细胞样形态的肿瘤细胞（图2A）。免疫组化染色排除乳腺癌的可能性，提示该肿物为浆细胞肿瘤。乳腺癌相关标志物检测结果均显示阴性，包括AE1/AE3（-）、CK14（-）、CK5/6（-）、E-Cadherin（-）、GATA3（-）、ER（-）、PR（-）、AR（-）和HER2（0）（图2B）。CD38（+）和CD138（+）染色呈阳性（图2C、2D），支持MM并发髓外浆细胞瘤（EMP）的诊断。

图2 患者乳腺肿物石蜡病理检查结果（2023-07-24）

A.乳腺肿物苏木精-伊红（HE）染色（×400）：乳腺组织中密集的大核细胞，呈黏附性生长，核仁明显，呈浆母细胞样形态；B.乳腺肿物免疫组化染色（×100）：乳腺癌相关标志物AE1/AE3（上皮组织来源抗体标志物）染色阴性；C.乳腺肿物免疫组化染色（×100）：浆细胞特异性标志物CD38（+）；D.乳腺肿物免疫组化染色（×100）：浆细胞特异性标志物CD138（+）

目前针对MM的治疗方案主要为蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和地塞米松三药联合，相较于两药联合，其可提高患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。若为高危/超高危患者（临床或遗传学），可考虑选择四药联合（VRd+Dara方案：代表药物为硼替佐米、来那度胺、地塞米松及达雷妥尤单抗）。

本例患者临床分期较晚，细胞遗传学示t（14;16），且并发乳腺EMP，为高危型患者，三程VRd治疗后调整治疗方案为达雷妥尤单抗（Daratumumab）+卡非佐米（Carfilzomib）+地塞米松（Dexamethasone）+顺铂（Cisplatin）+环磷酰胺（Cyclophosphamide）+依托泊苷（Etoposide）+多柔比星（Doxorubicin）（Dara+KRd-PACE方案）。

化疗期间，患者出现骨髓抑制（血小板减少和中性粒细胞缺乏）、感染性休克等不良反应。2023年12月21日，复查PET/CT示右肱骨旁代谢增高软组织病灶，大小约2.1 cm×1.8 cm，SUVmax 10.3，代谢肿瘤体积（MTV）35.6 cm²，考虑病情进展。随后，患者前往外院行干细胞采集，完成B细胞成熟抗原嵌合抗原受体T细胞（BCMA CART）回输。

2024年7月18日，复查PET/CT示右肱骨旁软组织病灶SUVmax 12→6.1，MTV 35.6 cm²→9.8 cm²，M蛋白阴性，血清免疫固定电泳（IFE）阳性，评估病情部分缓解（表1）。

表1 患者治疗方案、不良反应及随访结果

注：EMP（extramedullary plasmacytoma）：髓外浆细胞瘤；WBC（white blood cell）：白细胞；PLT（platelet）：血小板；NEUT（neutrophil）：中性粒细胞；CAR-T（chimeric antigen receptor T-cell therapy）：嵌合抗原受体T细胞疗法；PET/CT（positron emission tomography/computed tomography）：正电子发射断层显像/计算机体层成像；SUV（standardized uptake value）：标准化摄取值；MTV（metabolic tumor volume）：代谢肿瘤体积；IFE（immunofixation electrophoresis）：免疫固定电泳

乳腺肿物是指乳腺组织内出现的异常增生或占位性病变，可分为良性或恶性。临床评估乳腺肿物需结合病史采集、体格检查、影像学及组织学检查进行系统性鉴别^[2]。乳腺EMP作为乳腺肿物的病因极为罕见，现被视为MM的侵袭性亚型。国际骨髓瘤工作组（IMWG）数据显示，MM是常见的血液系统恶性肿瘤，2020年全球新发病例约18万例，死亡病例达12万例^[3]。乳腺EMP是一种罕见的乳腺肿瘤，90%的EMP发生于头颈部，尤其是上呼吸道^[4]。其他常见部位为皮肤和软组织，也可累及肝、脾、淋巴结、中枢神经系统和肺^[5]。本文报告1例因持续性发热入院而确诊为MM的患者，化疗期间发现疑似乳腺癌的可触及肿物，经活检确诊为EMP。

目前EMP病因尚不明确，其发生可能与基因突变导致下游细胞信号通路异常有关。据报道，t(4;14)和t(14;16)在修订版国际分期系统（R-ISS）被视为高危细胞遗传学特征，提示携带这些基因突变的MM患者更易发生EMP^[3]。EMP患者常见MAPK通路突变（80%）、TP53缺失（40%）及MYC/FGFR3/CCND2继发性易位（40%）^[6]。此外，多种细胞因子和趋化因子异常，如细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞抑制分子上调、趋化因子受体和黏附分子下调、CD81/CD82低表达以及CXCR4上调，可促进肿瘤细胞脱离骨髓微环境，通过免疫逃逸和迁移，导致髓外浸润^[7]。

EMP的确切发病率尚不明确。既往文献显示，确诊MM的患者中仅5%～6% 发展为EMP。随着MM患者生存期的延长及PET/CT等先进技术的广泛应用，EMP的检出率逐渐升高^[5]。具体而言，MM初诊和复发时髓外疾病的EMP检出率分别为1.75%～4.80%和3.40%～13.10%^[6]。根据是否符合MM诊断标准，EMP可分为孤立性浆细胞瘤（SP）和髓外MM^[8]。本病例符合髓外MM浸润标准。

此外，也有关于乳腺SP及复发性MM伴髓外浸润的病例报道，EMP的典型病例汇总详见表2^[9-11]。

表2 EMP典型病例汇总

MM：多发性骨髓瘤；SP (solitary plasmacytoma)：孤立性浆细胞瘤

对于EMP诊断，传统影像学检查存在明显局限性，且特异性较低，EMP呈现与原发性乳腺恶性肿瘤相似的临床特征。研究证实，18F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG） PET/CT凭借其独特的代谢成像优势，已成为EMP诊断的首选影像学检查方法。对于MM，可通过血液学及骨髓检查发现其相关异常，PET/CT提示病灶FDG高摄取（SUVmax＞肝脏背景值，即＞2.0～2.5），结合病理学活检可明确诊断为EMP^[12]。

值得注意的是，与MRI或CT相比，PET/CT在检测髓外浸润灶方面具有更高的敏感性，尤其对于体积较小（直径＜2 cm）但代谢活跃的EMP病灶，其诊断效能显著优于全身MRI。本病例PET/CT检查结果具有重要诊断价值：患者已确诊MM，并发右乳肿物伴放射性摄取增高（SUVmax 5.1），这一典型表现为EMP诊断提供了重要依据。此外，PET/CT在预后评估方面也展现出潜在应用价值。研究显示，SUVmax＞4.2提示EMP患者存在不良预后，表现为较短的PFS和OS^[13-14]。

然而，在临床实践中，早期乳腺癌患者通常无需进行PET/CT检查，这在一定程度上增加了乳腺癌与EMP的影像学鉴别诊断难度。因此，需综合患者临床表现、实验室检查、影像学和组织学特征进行综合鉴别。临床表现方面，EMP患者多伴MM病史及贫血、肾功能异常等骨髓瘤相关表现，实验室检查可见M蛋白和游离轻链异常；而乳腺癌患者除存在乳腺肿物外，可见橘皮样变等皮肤改变，部分患者有家族史，肿瘤标志物CA15-3/CEA可能升高。影像学方面，乳腺癌钼靶多显示微钙化、毛刺征，超声可见边界不清的肿物；而EMP的常规影像学表现相对缺乏特异性。其确诊的金标准仍为病理学检查：EMP呈浆细胞样形态，表达CD38/CD138且显示轻链限制性；乳腺癌则表达上皮标志物（CK、GATA3）及激素受体。

EMP的发生被认为是MM不良预后的独立危险因素^[8]。目前，建议通过穿刺或手术切除，对疑似髓外病变部位进行活检。EMP的治疗策略包括应用蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米+卡非佐米）^[15]、免疫调节药物（如来那度胺）、细胞毒性药物、免疫疗法［如达雷妥尤单抗、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T)］以及其他小分子靶向治疗药物。上述药物对EMP表现出不同程度的疗效^[8]，治疗目标为实现EMP最大程度缓解，改善终末器官并发症，预防早期复发和死亡，最终延长患者的生存期^[3]。

本病例报告展示了1例罕见的乳腺EMP病例，强调结合病史全面评估肿瘤来源进行精准鉴别诊断的重要性，此方法对于指导恶性肿瘤治疗至关重要。然而，对于乳腺EMP，超声和钼靶等常规影像学检查通常缺乏特异性，可能导致其被误诊为原发性乳腺肿瘤。PET/CT可为EMP的鉴别诊断提供参考依据，但EMP的最终确诊仍依赖骨髓细胞学检查及乳腺肿物活检的病理诊断。

注:本病例报告已通过北京协和医院伦理委员会审批（审批号：K23C4016），且征得患者知情同意。

作者贡献

刘语涵负责收集病例及影像学资料、查阅文献、撰写论文初稿及修订论文；赫泽成、王铭悦负责查阅文献及修订论文；朗洁负责收集病理诊断资料；周易冬负责修订论文；王常珺负责修订及审校论文。

参考文献

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